โปรตีนในระบบภูมิคุ้มกันมีบทบาทในการเกิดโรคอัลไซเมอร์• Vera Bashmakova •ข่าววิทยาศาสตร์เรื่อง "Elements" •ชีววิทยาระดับโมเลกุลยา

โปรตีนในระบบภูมิคุ้มกันมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคอัลไซเมอร์

มะเดื่อ 1. ก. เซลล์ได้รับเชื้อ (ดู: Transfection และ Molecular Cloning หรือวิธีการใส่วัสดุพันธุกรรมของมนุษย์ต่างดาว "Elements") ลงในเซลล์ที่มีโครงสร้างทางพันธุกรรม PirB-IRES-EGFP ที่มีตัวรับ PirB ที่ศึกษาและโปรตีน EGFP เรืองแสงสีเขียว (enhanced GFP) (สำหรับประสบการณ์ . บรรทัดด้านบน) หรือโครงสรางที่มีเฉพาะ EGFP (สําหรับควบคุม, บรรทัดล่างสุด) จากนั้นให้ oligomers Aβ (คอลัมน์ซ้าย) หรือ monomers Aβ (แถบกลาง) หรือโซลูชันการควบคุม "ว่างเปล่า" ที่ไม่มีАβในรูปแบบใด ๆ (Vehicle, คอลัมน์ขวา) มันเปิดออกที่มันเป็น oligomers Aβที่ผูกมากที่สุดเพื่อรับ PirB และความผูกพันของโมโนเมอร์จะอ่อนแอมาก สีแดง เบต้า amyloid แสดง, สีเขียว – transfected เซลล์, สีน้ำเงิน – เมล็ดของเซลล์ทุกชนิดย้อมด้วยสีย้อมเรืองแสง DAPI
บี การผูกมัดของAβ oligomers ในเซลล์ประสาทที่กลายพันธุ์โดยไม่มี PirB (PirB-/-) ประมาณสองครั้งน้อยกว่าในเซลล์ประสาทชนิด (WT) ซึ่งหมายความว่าตัวรับนี้ไม่ใช่เรื่องง่าย โดยทั่วไปสามารถ ผูกมัดกับ oligomers ของ beta-amyloid แต่ก่อให้เกิด สำคัญมาก การมีส่วนร่วมในการมีส่วนร่วมในเซลล์ประสาทนี้ ไปตามแกนนอน – ปริมาณของβเพิ่ม, แนวตั้ง – จำนวน oligomers Aβผูกพันกับเซลล์ ΔPirBคือความแตกต่างของความผูกพันกับเซลล์กลายพันธุ์และเซลล์ชนิดป่าซึ่งคำนวณได้จากค่าคงที่ของการแยกตัวออก
ซี oligomers ของเบต้า amyloid ผูกดีกับเมาส์รับ PirB และที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดของโครงสร้าง analogues, รับเมาส์ PirA1 และ PirA4 และหนู PirB จะถูกละเว้นเกือบบ่งชี้ว่ามีความสามารถในการคัดเลือกสูงของการผูกดังกล่าว แกนแนวตั้ง – ความผูกพันของ oligomers beta-amyloid
ภาพจากบทความในการสนทนาวิทยาศาสตร์

บ่อยครั้งที่มันเกิดขึ้นว่าโปรตีนที่มีฟังก์ชั่นที่รู้จักกันดีไม่เกี่ยวข้องกับฟังก์ชั่นเหล่านี้และมีกิจกรรมที่ไม่คาดคิด ตัวอย่างเช่นบางเวลาที่ผ่านมามันเปิดออกที่โปรตีนจำนวนมากของระบบภูมิคุ้มกันที่มีการแสดงออกอย่างกว้างขวางในระบบประสาท ความไวของโปรตีนเหล่านี้ความสามารถในการจำแนกแกนด์ที่แปลกประหลาดที่สุดอาจเป็นประโยชน์ในระบบประสาทตัวอย่างเช่นเพื่อให้สามารถตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ประสาทได้น้อยมากปรับตัวให้เข้ากับเซลล์ประสาทและก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงต่างๆในเซลล์ประสาทนี้เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าหนึ่งในโปรตีนภูมิคุ้มกันของเมาส์ PirB และ LilrB2 ซึ่งแสดงในระบบประสาทมีส่วนเกี่ยวข้องในเรื่องที่เป็นกลาง: พวกเขาเป็นผู้รับ oligomers beta-amyloid ซึ่งมีบทบาทสำคัญและน่าเศร้าในกระบวนการก่อโรคของโรคอัลไซเมอร์

Beta amyloid Aβ (เบต้า amyloid) เป็นเปปไทด์ที่รู้จักกันเป็นหลักสำหรับการมีส่วนร่วมในการเกิดโรคของโรคอัลไซเม ด้วยเหตุผลที่ไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์เมื่อโรคพัฒนาขึ้นโมเลกุลของAβเริ่มสะสมในระบบประสาทยึดติดกันและสร้างแผ่นโลหะที่ไม่ละลายน้ำเนื่องจากการทำงานของระบบประสาททั้งหมดไปผิดรูป

จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้คิดว่ามันเป็นโล่ amyloid ที่ไม่ละลายน้ำที่ทำให้เกิดโรคได้ในขณะที่Aβที่ละลายน้ำจะไม่เป็นอันตรายและไร้เดียงสา อย่างไรก็ตามเมื่อหลายปีก่อนพบว่า oligomers beta-amyloid ที่ละลายน้ำยังก่อให้เกิดอันตราย oligomers เหล่านี้มีผลต่อความเป็นพลาสติก synaptic – ความสามารถของ synapse เพื่อเปลี่ยนความแข็งแรงในเงื่อนไขบางอย่าง (ดู: GM Shankar et al., 2009 Amyloid βโปรตีนโปรตีน Synoptic และหน่วยความจำโดยตรง Memory; M. Sheng, BL Sabatini, TC Südhof, 2012 Synapses และโรคอัลไซเมอร์) และตั้งแต่ความเป็นปึกแผ่นรองรับปรากฏการณ์ที่สำคัญเช่นการเรียนรู้และความทรงจำ,ที่มีอิทธิพลต่อมันอาจเป็นภัยพิบัติทั้งสำหรับหน่วยความจำตัวเองและการเรียนรู้และสำหรับการทำงานของระบบประสาทโดยรวม ยิ่งใหญ่และฉันเป็นส่วนหนึ่งของความบกพร่องทางสติปัญญาที่เกิดขึ้นในโรคอัลไซเมอร์ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับกิจกรรมที่เป็นอันตรายของ oligomers Aβ

การเชื่อมต่อ "โจร" เหล่านี้ทำงานได้อย่างไร อะไรคือกลไกโมเลกุลของการกระทำของพวกเขาสิ่งที่พวกเขาก่อให้เกิดปฏิกิริยาตกตะลึง? จนถึงตอนนี้มีตัวรับสองตัวที่รู้จักกันดีสำหรับ oligomers Aβและน้ำตกที่เกี่ยวข้องกับตัวรับเหล่านี้ได้รับการศึกษามากหรือน้อย อย่างไรก็ตามเห็นได้ชัดว่านอกเหนือจากตัวรับทั้งสองตัวนี้ oligomers Aβทำหน้าที่ผ่านสิ่งอื่นที่เข้าใจยากและลึกลับ ตัวอย่างเช่นพบว่าบางเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกิดจาก oligomers มีผลต่อ cascades ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของโปรตีน cofilin และ PP2A, PP2B และ PP3 phosphatases (หรือที่เรียกว่า calcineurin, calcineurin) นี้นำไปสู่การลดจำนวนของกระดูกสันหลังส่วน dendritic ที่จำเป็นสำหรับการก่อตัวของ synapses ข้อบกพร่อง synaptic และผลอันตรายอื่น ๆ สิ่งเหล่านี้คือเส้นทางการส่งสัญญาณและกับผู้รับที่พวกเขามีความสัมพันธ์ยังคงลึกลับ

อย่างไรก็ตามบางเวลาที่ผ่านมางานเริ่มปรากฏให้เห็นว่าโปรตีนของระบบภูมิคุ้มกันจะแสดงออกในระบบประสาทวิธีโปรตีนเหล่านี้ในระบบประสาทถูกครอบครองไม่ได้ชัดเจนเสมอไป แต่มันแสดงให้เห็นว่าบางคนมีส่วนร่วมอย่างจริงจังในการก่อตัวของความเป็นปึกแผ่นของ synaptic และหนึ่งในโปรตีนภูมิคุ้มกันเหล่านี้ตัวรับต่อเมาส์ชื่อ PirB ตามข้อมูลทางอ้อมบางอย่างที่ได้จากแบบจำลองเมาส์เหมาะกับบทบาทของตัวรับที่ต้องการสำหรับเบต้า – อัลลอยด์

ดังนั้นกลุ่มนักวิจัยชาวอเมริกันที่ Carla J. Shatz จึงตัดสินใจที่จะตรวจสอบว่ามีความสัมพันธ์กันระหว่าง oligomers beta-amyloid โปรตีน PirB และการสูญเสียความเป็นพลาสติก synaptic ตอนแรกนักวิทยาศาสตร์เชื่อว่า AIP oligomers มักผูกมัดกับ PirB มันเปิดออกเพื่อเชื่อมต่อยิ่งไปกว่า: อย่างมั่นคงเลือกและในขนาดใหญ่ (รูปที่ 1)

อย่างไรก็ตาม PirB เป็นโปรตีนจากเมาส์ ในรูปแบบเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ในเซลล์ของหนูจะสามารถแสดงผลลัพธ์ที่ยอดเยี่ยม แต่เนื่องจากเราจะรักษาโรคนี้ไม่ได้อยู่ในหนู แต่ในมนุษย์เราจำเป็นต้องมองมนุษย์ Homolog ของโปรตีนนี้อย่างใกล้ชิดหรือมากกว่าทั้งครอบครัวของ Homologs เหล่านี้ซึ่งประกอบด้วยสมาชิกห้าคน LilrB1-LilrB5 เพื่อหาว่ามนุษย์คนใดที่มี LilrBs สอดคล้องกับเมาส์ PirB (และถ้าอย่างน้อยบางส่วนของพวกเขาสอดคล้องกัน) นักวิจัยขับรถโปรตีนที่เหมาะสมที่สุดของครอบครัวนี้สำหรับบทบาทนี้ผ่านชุดของการทดลอง (รูปที่ 2)ผลที่ได้ชัดเจน: โปรตีนเพียงอย่างเดียว LilrB2 ผูกกับเบต้า – แอมลอยด์ oligomers

มะเดื่อ 2 จากสมาชิกทั้ง 3 คนของครอบครัว LilrB และ Kir โปรตีนที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกัน LilrB2 จะผูกมัดกับ oligomers beta-amyloid อย่างเพียงพอ แกนแนวตั้ง – ผูกพันกับ oligomers (ในหน่วยใด ๆ ) ภาพจากบทความในการสนทนา วิทยาศาสตร์

เหมือนกับโปรตีนส่วนใหญ่ LilrB2 และ PirB ประกอบด้วยหลายโดเมน ส่วนใหญ่แล้วโดเมนเหล่านี้ไม่ได้ทั้งหมด แต่มีเพียงบางส่วนที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้ oligomers beta-amyloid นักวิจัยได้ทำการทดลองกับโปรตีนกลายพันธุ์ซึ่งแต่ละส่วนได้ขจัดโดเมนบางส่วนออกไป ปรากฎว่ามีเพียงสองโดเมนแรก D1 และ D2 (รูปที่ 3) มีความสำคัญอย่างยิ่งยวดในการผูกมัดกับ oligomers Aβในขณะที่คนอื่น ๆ ไม่เกี่ยวข้องกับการผูกมัดกับ oligomers และเห็นได้ชัดว่าทำหน้าที่อื่น ๆ ในโปรตีนนี้

มะเดื่อ 3 ทั้งสองโดเมนแรกของโปรตีน PirB และ LilrB2 มีความสำคัญสำหรับการผูกมัดกับ oligomers Aβ โปรตีนที่กลายพันธุ์ซึ่งไม่ประกอบด้วยโดเมนเหล่านี้จะไม่สามารถผูกมัดกับ oligomers ได้ในระดับที่เหมาะสม D1-D6 เป็นโดเมนโปรตีน hIgG-Fc เป็น "ว่าง" บนพื้นฐานของโปรตีนภูมิคุ้มกันที่โดเมนของโปรตีนที่ศึกษาได้รับการเย็บเพื่อลดความซับซ้อนของการทดลอง บนแกนแนวตั้งในกราฟด้านล่าง – ผูกพันกับ oligomers (ในหน่วยใด ๆ ) ภาพจากบทความในการสนทนา วิทยาศาสตร์

การผูกเป็นสิ่งที่ดี แต่ในตัวของมันเองก็ไม่ได้พูดอะไร: สองสารที่รวมกันอย่างกระตือรือร้นในหลอดทดลองอาจไม่มีอะไรเกี่ยวข้องกับสิ่งมีชีวิตอื่น นักวิจัยได้ตัดสินใจที่จะทดสอบความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนเหล่านี้กับ oligomers ในสภาพที่ใกล้เคียงกับชีวิตจริงมากขึ้น ในการทำเช่นนี้พวกเขาก็ข้ามเมาส์ไปหาหนูที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ – หนู APP / PS1 (ในการศึกษานี้หนูเหล่านี้เรียกว่า Tg – transgenic) กับหนูที่ไม่มีโปรตีน PirB มีลูกหลานสองประเภทคือหนูอัลไซเมอร์ทั้งที่ขาดโปรตีน PirB หรือครอบครองพวกมัน หนูกับ PirB แสดงการด้อยค่าของหน่วยความจำและการรับรู้ลักษณะของโรคอัลไซเมอร์ขณะที่หนูที่ไม่มี PirB ไม่มีปัญหาที่คล้ายกัน (รูปที่ 4) นั่นหมายความว่า (อย่างน้อยในรุ่นเมาส์) ในการพัฒนาของโรคอัลไซเมอ, ระดับโมเลกุลน้ำตกที่เกิดจาก oligomers Aβผ่านตัวรับสัญญาณ PirB มีความสำคัญ

มะเดื่อ 4 หนูที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ที่ขาดโปรตีน PirB อายุ 9 เดือนจะจดจำสิ่งที่คุ้นเคยได้ดีกว่าและตำแหน่งของพวกเขาในอวกาศมากกว่าหนูที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ในวัยเดียวกันที่มีโปรตีนนี้หนูถูกนำเสนอด้วยวัตถุสองชิ้นซึ่งเป็นสิ่งที่คุ้นเคยและใหม่ – และพวกเขาเฝ้าดูเปอร์เซ็นต์ของเวลา (จากช่วงเวลา 10 นาที) เมาส์ใช้เวลาในการศึกษาแผนภูมิด้านซ้าย) ในการทดลองอื่นหนึ่งวัตถุที่คุ้นเคยถูกย้ายไปยังตำแหน่งใหม่และที่สองถูกทิ้งไว้ที่เดิมและมองไปที่เปอร์เซ็นต์ของเวลาที่เมาส์ใช้เวลาศึกษาวัตถุที่พลัดถิ่นและเปอร์เซ็นต์ที่ใช้ในการศึกษาวัตถุที่อยู่ในสถานที่เดียวกันขวา) ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าอย่างน้อยในรุ่นของเมาส์โปรตีน PirB มีผลต่อการเกิดโรคอัลไซเมอร์ที่เกี่ยวข้องกับหน่วยความจำบกพร่องและความสามารถในการคิด ภาพจากบทความในการสนทนา วิทยาศาสตร์

น้ำตกเหล่านี้คืออะไร? นักวิจัยมีข้อสงสัยว่านี่เป็นซากที่ลึกลับที่สุดที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน cofilin (ซึ่งมีส่วนร่วมในการแยกแยะ microfilaments ของ actin และส่งผลต่อการก่อตัวของกระดูกสันหลังราก dendritic ซึ่งจะนำไปสู่การรบกวน synaptic) และ phosphatases PP2A, PP2B และ PP3 ในการทดลองจำนวนหนึ่งนักวิทยาศาสตร์สามารถพิสูจน์สมมติฐานได้

นั่นคือสถานการณ์โดยประมาณดังนี้ oligomers Beta-amyloid มีตัวรับหลายตัว แต่หนึ่งในสิ่งที่สำคัญที่สุดคือ PirB (ในหนู) หรือ LilrB2 (ในมนุษย์) คล้ายคลึงกับมันโดยการติดต่อ oligomers ตัวรับนี้จะก่อให้เกิดกระแสของ cascades ที่มีผลต่อโปรตีน cofilin และ phosphatase อันเป็นผลมาจากความสามารถของเซลล์ประสาทในรูปของ synapses และโดยทั่วไปจะตอบสนองต่อเหตุการณ์รอบ ๆ ตัว การสูญเสียความสามารถในระดับของระบบประสาททั้งนำไปสู่หน่วยความจำบกพร่องและฟังก์ชั่นความรู้ความเข้าใจและ "เสน่ห์" อื่น ๆ ของโรคอัลไซเม

ผลลัพธ์หลักที่ได้รับในหนู แต่ส่วนใหญ่แล้วกระบวนการเดียวกันนี้เกิดขึ้นในมนุษย์ แน่นอนนี้เป็นเพียงส่วนหนึ่งของการเกิดโรคของโรคอัลไซเมอร์และนอกเหนือจากการทำงานของโปรตีนเหล่านี้แล้วยังมีเหตุการณ์อื่นอีกมากมายที่นำไปสู่การเกิดโรค

แน่นอนวิธีล่อลวงมากที่สุดคือการปิด, บล็อก, ลบสำหรับดีรับทั้งหมดนี้ร้ายกาจ อย่างไรก็ตามเช่นการโจมตีหน้าผาส่วนใหญ่จะไม่นำไปสู่สิ่งที่ดี เป็นโปรตีนที่สำคัญของระบบภูมิคุ้มกัน PirB และ LilrB2 นอกเหนือจากมัลแวร์ยังทำหน้าที่ที่เป็นประโยชน์มากมายและคุณจำเป็นต้องเลือกวิธีปิดเฉพาะกิจกรรม "ผิด" ของโปรตีนเหล่านี้ทิ้ง "ถูกต้อง" ไว้แล้ว การระบุโดเมนที่รับผิดชอบในการเชื่อมโยงโปรตีนเหล่านี้กับ oligomers Aβเปิดทางที่เป็นไปได้ในการแก้ปัญหานี้

แหล่งที่มาของ: Taeho Kim, George S. Vidal, Maja Djurisic et al.มนุษย์ LilrB2 เป็นตัวรับβ-Amyloid และ Homolog PirR ที่ควบคุมความเป็นพลาสติก Synaptic ในรูปแบบของ Alzheimer // วิทยาศาสตร์ V. 341. 1399-1404

Vera Bashmakova


Like this post? Please share to your friends:
ใส่ความเห็น

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: